Lecture Title & Overview

GUC Ceutical III – Antihypertensive Drugs
Instructor: Dr. Mahmoud Mohy

In this lecture, Dr. Mahmoud Mohy introduces the cardiovascular system and explains the physiological factors that regulate blood pressure, with particular emphasis on Cardiac Output (CO) and Peripheral Vascular Resistance (PVR). The session then focuses on the classification, mechanisms of action, pharmacological properties, and medicinal chemistry of major antihypertensive drugs, including sympatholytics and α1-blockers.

Key Topics & Core Concepts

Cardiovascular System & Cardiovascular Diseases

• The cardiovascular system consists of the heart, which acts as a pump, and an interconnected network of blood vessels that continuously circulates blood throughout the body.

• Its major functions include delivering oxygen and nutrients to body cells and removing metabolic waste products.

• Major cardiovascular diseases discussed include hypertension, angina, arrhythmia, hyperlipidemia, thrombosis, and congestive heart failure (CHF).

• Hypertension is presented using the updated blood-pressure guideline value of >130/80 mmHg.

Regulation of Blood Pressure

• The lecture introduces the fundamental relationship:

  • BP = Cardiac Output (CO) × Peripheral Vascular Resistance (PVR)

• Cardiac Output is controlled by:

  • Heart Rate (HR)

  • Stroke Volume (the volume of blood pumped by the heart)

• Peripheral Vascular Resistance depends mainly on the diameter of peripheral blood vessels and their degree of vasoconstriction or vasodilation.

• Different antihypertensive drug classes act on these physiological mechanisms, including β-blockers, diuretics, CCBs, α-blockers, ACE inhibitors, ARBs, central α-agonists, and vasodilators.

Classification of Antihypertensive Drugs

Dr. Mahmoud Mohy classifies antihypertensive drugs according to their mechanism of action:

• Sympatholytics (Adrenergic Blocking Agents)

  • Centrally acting sympatholytics: Central α2 agonists

  • Peripherally acting sympatholytics:

    • α1-blockers

    • β-blockers

    • Amine depletors

    • Ganglionic blockers

• Direct Vasodilators

  • K⁺ channel activators

• Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Antagonists

  • ACE inhibitors

  • ARBs

  • Renin antagonists

• Calcium Channel Blockers (CCBs)

• Diuretics

Centrally Acting Sympatholytics – α2 Agonists

• Central α2 agonists reduce adrenergic outflow from the CNS, resulting in a reduction of Peripheral Vascular Resistance (PVR).

• Alpha-Methyldopa (Aldomet) is discussed as an important example.

• Methyldopa is a prodrug that undergoes stereoselective metabolism and activation.

• It acts as a false neurotransmitter and ultimately functions as an α2 agonist.

• Its ability to cross the Blood-Brain Barrier (BBB) is associated with transport through an amino-acid transporter despite its hydrophilic character.

• The lecture highlights its safety during pregnancy.

• Stereoselective metabolism is emphasized, particularly the role of L-aromatic amino acid decarboxylase, which acts on the S-isomer.

Clonidine – Medicinal Chemistry

• Clonidine (Catapress) is introduced as another centrally acting sympatholytic.

• Structural features, including the presence of two ortho chlorine atoms, are discussed in relation to molecular conformation and lipophilicity.

• Increased lipophilicity facilitates penetration across the BBB.

• The lecture includes a structure-based question focusing on how structural modification, such as adding chlorine, can affect biological activity.

Peripherally Acting Sympatholytics – α1 Blockers

• Important α1-blockers discussed include Prazosin, Terazosin, and Doxazosin.

• Their pharmacokinetic differences, including half-life and dosing frequency, are highlighted.

• α1-blockers reduce blood pressure by blocking peripheral α1-adrenoreceptors, producing relaxation of arterial and venous smooth muscle and reducing PVR.

• Their clinical applications include hypertension, pheochromocytoma, and benign prostatic hyperplasia (BPH).

Phenoxybenzamine, Phentolamine & Tamsulosin

• Phenoxybenzamine is described as a long-acting α-blocker that produces covalent, irreversible α-receptor alkylation through an aziridinium intermediate.

• Phentolamine is short-acting and binds reversibly and non-covalently to α-receptors; its applications include certain cases of cocaine toxicity-induced hypertension.

• Tamsulosin is selective for the α1A receptor subtype and is primarily associated with treatment of BPH rather than hypertension.

• Tamsulosin also produces ureteral dilation and may be used in cases involving kidney stones.

• A characteristic adverse effect discussed is dry ejaculation.

Summary & Key Takeaways

• Understand the relationship BP = CO × PVR and how antihypertensive drugs influence these two major determinants.

• Recognize the major classes of antihypertensive drugs according to their mechanisms of action.

• Understand the mechanism and medicinal chemistry of central α2 agonists, particularly methyldopa and clonidine.

• Compare the pharmacological and pharmacokinetic properties of major α1-blockers.

• Connect structural features such as stereochemistry, lipophilicity, receptor selectivity, and covalent binding with drug activity and clinical applications.

عنوان المحاضرة والمقدمة

GUC Ceutical III – Antihypertensive Drugs
المحاضر: Dr. Mahmoud Mohy

تقدم هذه المحاضرة مع Dr. Mahmoud Mohy مقدمة عن الجهاز القلبي الوعائي والعوامل الفسيولوجية المسؤولة عن تنظيم ضغط الدم، مع التركيز على Cardiac Output (CO) وPeripheral Vascular Resistance (PVR). ثم تنتقل المحاضرة إلى دراسة تصنيف أدوية Antihypertensive Drugs وآليات عملها وخصائصها الدوائية والكيمياء الدوائية لعدد من أهم المجموعات، خاصة Sympatholytics وα1-blockers.

المواضيع والمفاهيم الرئيسية

الجهاز القلبي الوعائي وأمراض القلب والأوعية الدموية

• يتكون الجهاز القلبي الوعائي من القلب الذي يعمل كمضخة، بالإضافة إلى شبكة مترابطة من الأوعية الدموية تعمل على نقل الدم بصورة مستمرة في جميع أنحاء الجسم.

• تشمل وظائفه الأساسية توصيل الأكسجين والعناصر الغذائية إلى خلايا الجسم والتخلص من الفضلات الناتجة عن العمليات الحيوية.

• تتناول المحاضرة عددًا من أمراض القلب والأوعية الدموية، منها:

  • Hypertension

  • Angina

  • Arrhythmia

  • Hyperlipidemia

  • Thrombosis

  • Congestive Heart Failure (CHF)

• يتم تناول Hypertension وفق قيمة ضغط الدم المذكورة في المحاضرة: >130/80 mmHg.

تنظيم ضغط الدم

• توضح المحاضرة العلاقة الأساسية:

  • BP = Cardiac Output (CO) × Peripheral Vascular Resistance (PVR)

• يعتمد Cardiac Output على:

  • Heart Rate (HR)

  • Stroke Volume، أي كمية الدم التي يتم ضخها من القلب.

• يعتمد Peripheral Vascular Resistance بصورة أساسية على قطر الأوعية الدموية الطرفية، والذي يتأثر بعمليتي Vasoconstriction وVasodilation.

• لذلك يمكن أن تؤثر عدة مجموعات دوائية على ضغط الدم، مثل β-blockers، Diuretics، CCBs، α-blockers، ACE inhibitors، ARBs، Central α-agonists وVasodilators.

تصنيف أدوية خفض ضغط الدم

يصنف Dr. Mahmoud Mohy أدوية Antihypertensive Drugs طبقًا لآلية عملها إلى:

• Sympatholytics (Adrenergic Blocking Agents)

  • Centrally acting sympatholytics: Central α2 agonists

  • Peripherally acting sympatholytics:

    • α1-blockers

    • β-blockers

    • Amine depletors

    • Ganglionic blockers

• Direct Vasodilators

  • وتشمل K⁺ channel activators

• RAAS Antagonists

  • ACE inhibitors

  • ARBs

  • Renin antagonists

• Calcium Channel Blockers (CCBs)

• Diuretics

Centrally Acting Sympatholytics – Central α2 Agonists

• تعمل Central α2 agonists على تنشيط مستقبلات α2 في الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى تقليل adrenergic outflow من الـ CNS وبالتالي تقليل PVR.

• من أهم الأمثلة التي تتناولها المحاضرة Alpha-Methyldopa (Aldomet).

• يعتبر Methyldopa دواءً Prodrug ويخضع لعملية Stereoselective Metabolism and Activation.

• يعمل كـ False Neurotransmitter وينتهي تأثيره كـ α2 agonist.

• رغم طبيعته Hydrophilic، يستطيع عبور Blood-Brain Barrier (BBB) من خلال Amino Acid Transporter.

• يتميز بأهميته كدواء آمن أثناء Pregnancy.

• تركز المحاضرة على Stereoselective Metabolism ودور L-aromatic amino acid decarboxylase في التعامل مع الـ S-isomer.

Clonidine والكيمياء الدوائية

• يتم تناول Clonidine (Catapress) كنموذج آخر من أدوية Centrally Acting Sympatholytics.

• تشرح المحاضرة بعض الخصائص التركيبية للدواء، خاصة وجود two ortho chlorine atoms.

• يساعد وجود الـ chlorine في التأثير على الشكل الفراغي للجزيء وزيادة Lipophilicity، مما يدعم عبوره للـ BBB.

• تتضمن المحاضرة تطبيقًا على Structure–Activity Relationship (SAR) من خلال دراسة تأثير إضافة Cl على النشاط الدوائي.

Peripherally Acting Sympatholytics – α1 Blockers

• تشمل أهم الأدوية التي يتم تناولها:

  • Prazosin

  • Terazosin

  • Doxazosin

• يتم توضيح الفروق في Half-life والخصائص الدوائية ومعدل الجرعات.

• تعمل α1-blockers على غلق Peripheral α1-adrenoreceptors، مما يؤدي إلى ارتخاء العضلات الملساء في الأوعية الشريانية والوريدية وبالتالي خفض PVR.

• تشمل الاستخدامات العلاجية Hypertension، Pheochromocytoma، وBenign Prostatic Hyperplasia (BPH).

Phenoxybenzamine وPhentolamine وTamsulosin

• Phenoxybenzamine دواء طويل المفعول، ويؤدي إلى Covalent Irreversible Alkylation لمستقبلات α من خلال تكوين Aziridinium Cation.

• Phentolamine قصير المفعول ويرتبط بالمستقبلات بصورة Reversible and Non-covalent، ومن استخداماته بعض حالات ارتفاع ضغط الدم الناتج عن Cocaine Toxicity.

• يتميز Tamsulosin بانتقائيته لمستقبل α1A, ولذلك يستخدم أساسًا في علاج BPH وليس لعلاج Hypertension.

• كما يساعد Tamsulosin على Ureteral Dilatation ويمكن استخدامه في حالات Kidney Stones.

• من الآثار الجانبية المذكورة في المحاضرة Dry Ejaculation.

الخلاصة والنتائج الرئيسية

• فهم العلاقة الأساسية BP = CO × PVR ودور كل منهما في التحكم في ضغط الدم.

• التعرف على التصنيف الرئيسي لأدوية Antihypertensive Drugs طبقًا لآلية عملها.

• فهم آلية عمل Central α2 agonists ودراسة الخصائص الدوائية والكيمياء الدوائية لكل من Methyldopa وClonidine.

• المقارنة بين أهم α1-blockers من حيث آلية العمل والخصائص الدوائية والاستخدامات العلاجية.

• ربط Chemical Structure وStereochemistry وLipophilicity وReceptor Selectivity بالنشاط الدوائي والاستخدام السريري للأدوية.