Lecture Title & Overview

• Lecture Title: Pharmaceutical Chemistry I (GUC) – Drug Metabolism (Biotransformation): Phase I Reactions<!–>^–><!–>. –>

• Overview: In this lecture delivered by Dr. Mahmoud Mohy, students explore the core biochemical concepts of drug metabolism (biotransformation), which involves the chemical modification of xenobiotics to facilitate their removal from the body<!–>^–><!–>. The session details the major sites of metabolism, focusing heavily on the liver and the first-pass effect, and breaks down Phase I reactions into oxidative, reductive, and hydrolytic processes–><!–>^–><!–>. –>

Key Topics & Core Concepts

• Introduction to Drug Metabolism (Biotransformation):

  • Converting lipophilic, poorly water-soluble xenobiotics (drugs and foreign chemicals) into hydrophilic, water-soluble metabolites for urinary excretion<!–>^–><!–>. –>

  • Highlighting the liver as the primary metabolic organ due to its rich enzyme content, alongside the first-pass effect for orally administered drugs<!–>^–><!–>. –>

• Phase I Metabolism – Overview:

  • Introduction or unmasking of polar functional groups (e.g., $-\text{OH}$, $-\text{COOH}$, $-\text{NH}_2$, $-\text{SH}$) to increase hydrophilicity and prepare compounds for Phase II conjugation<!–>^–><!–>. –>

  • Categorized primarily into oxidative, reductive, and hydrolytic pathways<!–>^–><!–>. –>

• Oxidative Reactions & Cytochrome P450 (CYP) System:

  • The essential role of the microsomal mixed-function oxidase system (CYP monooxygenases and NADPH-cytochrome P450 reductase)<!–>^–><!–>. –>

  • Detailed oxidation mechanisms, including aromatic hydroxylation, olefin epoxidation, benzylic/allylic oxidation, carbon oxidation alpha to carbonyls/imines, aliphatic oxidation ($\omega$ and $\omega-1$), heteroatom dealkylation (N-, O-, S-dealkylation), oxidative deamination, N-oxidation, S-oxidation, desulfuration, and oxidative dehalogenation<!–>^–><!–>. –>

• Reductive Reactions:

  • Reduction pathways for carbonyl groups (aldehydes/ketones to alcohols), nitro groups, and azo compounds (e.g., bacterial azo reduction).

• Hydrolytic Reactions:

  • Breakdown of esters and amides via esterases and amidases distributed in the plasma, liver, and intestine.

Summary & Key Takeaways

• Lipophilic drugs require biotransformation into water-soluble metabolites via Phase I and Phase II reactions to be successfully eliminated by the kidneys<!–>^–><!–>. –>

• The liver acts as the primary site for drug metabolism, governing oral bioavailability through the extensive first-pass effect<!–>^–><!–>. –>

• Cytochrome P450 (CYP) hemeproteins serve as the dominant enzyme family driving diverse oxidative transformations across various functional groups<!–>^–><!–>. –>

• Phase I functionalization introduces or unmasks polar handles, which either directly terminate drug action or prepare molecules for Phase II conjugation<!–>^–><!–>. –>

عنوان المحاضرة والمقدمة

• عنوان المحاضرة: الكيمياء الصيدلية 1 (GUC) – أيض الأدوية (التحول الحيوي): تفاعلات المرحلة الأولى (Phase I)<!–>^–><!–>. –>

• نظرة عامة: في هذه المحاضرة التي قدمها د. محمود محيي، يتعرف الطلاب على المفاهيم الكيميائية الحيوية الأساسية لأيض الأدوية (التحول الحيوي)، والذي يتضمن التعديل الكيميائي للمركبات الغريبة (Xenobiotics) لتسهيل إزالتها من الجسم<!–>^–><!–>. توضح المحاضرة أهم أعضاء الأيض مع التركيز على الكبد وتأثير المرور الأول (First-pass effect)، وتستعرض تفاصيل تفاعلات المرحلة الأولى وتشمل العمليات التأكسدية، الاختزالية، والتحلل المائي–><!–>^–><!–>. –>

المواضيع والمفاهيم الرئيسية

• مقدمة في أيض الأدوية (التحول الحيوي):

  • تحويل المركبات الغريبة والأدوية المحبة للدهون (الضعيفة الذوبان في الماء) إلى مستقلبات قطبية محبة للماء يسهل إخراجها عبر البول<!–>^–><!–>. –>

  • تسليط الضوء على الكبد باعتباره العضو الأساسي لعمليات الأيض لاحتوائه على أغلب الإزيمات، وتوضيح تأثير المرور الأول ($1^{\text{st}}$ pass effect) للأدوية الفموية<!–>^–><!–>. –>

• أيض المرحلة الأولى (Phase I) – نظرة عامة:

  • إدخال أو إظهار مجموعات وظيفية قطبية (مثل $-\text{OH}$، $-\text{COOH}$، $-\text{NH}_2$، $-\text{SH}$) لزيادة المحبة للماء وتهيئة المركبات لتفاعلات المرحلة الثانية<!–>^–><!–>. –>

  • تنقسم أساساً إلى مسارات الأكسدة والاختزال والتحلل المائي<!–>^–><!–>. –>

• تفاعلات الأكسدة ونظام سايتوكروم P450 (CYP):

  • الدور الحيوي لنظام الأكسدة ذي الوظائف المختلطة الميكروسومية (إنزيمات سايتوكروم P450 المختزلة بـ NADPH)<!–>^–><!–>. –>

  • الآليات التفصيلية للأكسدة، وتتضمن: أكسدة الهيدروكربونات العطرية، إيبوكسدة الألكينات، أكسدة الكربون البنزيلي والأليلي، أكسدة الكربون المجاور لمجموعات الكربونيل والإيمين، الأكسدة الأليفاتية ($\omega$ و $\omega-1$)، نزع الألكيل المرتبط بذرات غير متجانسة (N-, O-, S-dealkylation)، النزع الأكسدي للأمين، أكسدة النيتروجين، أكسدة الكبريت، نزع الكبريت، ونزع الهالوجين الأكسدي<!–>^–><!–>. –>

• التفاعلات الاختزالية (Reductive Reactions):

  • مسارات اختزال مجموعات الكربونيل (الألدهيدات والكيتونات إلى كحولات)، ومجموعات النيترو، والمركبات الآزوية (مثل الاختزال البكتيري للآزو).

• تفاعلات التحلل المائي (Hydrolytic Reactions):

  • تكسير الإسترات والأميدات بواسطة إنزيمات الاستيراز والأميداز المتواجدة في البلازما والكبد والأمعاء.

الخلاصة والنتائج الرئيسية

• تتطلب الأدوية المحبة للدهون عمليات تحول حيوي لتحويلها إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء عبر تفاعلي المرحلة الأولى والثانية لتتمكن الكلى من إخراجها<!–>^–><!–>. –>

• يُعتبر الكبد الموقع الرئيسي لأيض الأدوية، وهو ما يتحكم في التوافر الحيوي الفموي عبر تأثير المرور الأول الواسع<!–>^–><!–>. –>

• تعمل بروتينات الهيم التابعة لسايتوكروم P450 (CYP) كعائلة الأنزيمات المهيمنة التي تقود مختلف التحولات التأكسدية لمجموعات وظيفية متنوعة<!–>^–><!–>. –>

• تعمل تفاعلات الوظيفية في المرحلة الأولى على إدخال أو كشف مجموعات قطبية تعمل إما على إنهاء تأثير الدواء مباشرة أو تجهيز الجزيئات لمرحلة الاقتران (Phase II)<!–>^–><!–>. –>