Lecture Title & Overview

• Lecture Title: Pharmaceutical Chemistry III (GUC) – Cardiovascular System (CVS) Drugs: Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Inhibitors (ACE Inhibitors & ARBs)

• Overview: In this lecture delivered by Dr. Mahmoud Mohy, students explore the medicinal chemistry and drug design of agents targeting the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS)

Key Topics & Core Concepts

• Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) & ACE Inhibitors:

  • Physiological cascade: Renin converts angiotensinogen to Angiotensin I, which ACE converts to Angiotensin II (causing vasoconstriction, aldosterone release, and water/salt retention)

  • Rational drug design based on snake venom peptides (Teprotide) and structural similarities between ACE and Carboxypeptidase (zinc-dependent metalloproteases)

  • Classification of ACE inhibitors into thiol-containing (e.g., Captopril), dicarboxylate-containing (e.g., Enalapril, Lisinopril), and phosphonate-containing classes

  • SAR of ACE inhibitors: Requires an L-proline moiety, a zinc-chelating group (SH, COOH, or phosphonate), and S-isomer stereochemistry for optimal binding

• Prodrug Strategies & Metabolism:

  • Most ACE inhibitors (except Captopril and Lisinopril) are prodrugs that improve oral bioavailability and bypass zwitterionic limitations, converting to active forms (e.g., Enalapril to Enalaprilat)

  • Captopril metabolism involves air or iodine oxidation to form disulfide dimers, and it is associated with unique side effects due to its thiol group (skin rash, metallic taste)

• Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs / Sartans):

  • Development of Losartan via computer-aided drug design (CADD) starting from weak antagonists

  • Structural features: Biphenyltetrazole or biphenylcarboxylic acid systems functioning as non-classic bio-isosteres, coupled with an imidazole or benzimidazole ring

  • Metabolic activation of Losartan via CYP2C9 oxidation of its alcohol group into an active carboxylic acid metabolite

• Advanced Therapies (ARNIs & Renin Inhibitors):

  • ARNI (Entresto): A 1:1 complex of Sacubitril (a neprilysin inhibitor prodrug) and Valsartan, indicated for chronic heart failure

  • Aliskiren: A direct, transition-state analogue renin inhibitor designed using homology modeling

Summary & Key Takeaways

• Targeting the RAAS pathway effectively manages hypertension and heart failure by blocking vasoconstriction and fluid retention

• Structure-activity relationships demonstrate that precise zinc-chelating groups and stereospecific S-configurations dictate the potency of ACE inhibitors

• Prodrug designs successfully enhance pharmacokinetic properties and oral absorption for agents like Enalapril and Losartan derivatives

• ARBs provide high specificity on AT1 receptors without causing the dry cough associated with ACE inhibitors (due to unaffected bradykinin levels)

• Innovative multi-target therapies, such as ARNI combinations, represent advanced strategies in modern cardiovascular drug design

عنوان المحاضرة والمقدمة

• عنوان المحاضرة: الكيمياء الصيدلية 3 (GUC) – أدوية الجهاز القلب والأوعية الدموية (CVS): مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS) (مثبطات ACE ومناهضات ARBs)

• نظرة عامة: في هذه المحاضرة التي قدمها د. محمود محيي، يتعمق الطلاب في دراسة الكيمياء الصيدلية وتصميم الأدوية التي تستهدف نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS)

المواضيع والمفاهيم الرئيسية

• نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS) ومثبطات ACE:

  • التسلسل الفسيولوجي: يحفز الرينين تحويل الأنجيوتنسينوجين إلى أنجيوتنسين I، والذي يحوله إنزيم ACE إلى أنجيوتنسين II (المسبب للانقباض الوعائي، إفراز الألدوستيرون، واحتباس الماء والصوديوم)

  • التصميم الدوائي العقلاني المستوحى من ببتيدات سم الثعابين (Teprotide) والتشابه الهيكلي بين إنزيم ACE وإنزيم Carboxypeptidase (بروتياز معدني محتوى على الزنك)

  • تصنيف مثبطات ACE إلى مجموعات محتوية على مجموعة ثيول (-SH مثل Captopril)، محتوية على ثنائي الكربوكسيلات (مثل Enalapril وLisinopril)، ومجموعات الفوسفونات

  • علاقة التركيب بالفعالية (SAR): تتطلب وجود مجموعة L-proline، مجموعة مخلبة للزنك، وتوجيه فراغي من النوع S-isomer لضمان أعلى ارتباط

• استراتيجيات الأدوية الأولية (Prodrugs) والأيض:

  • أغلب مثبطات ACE (عدا Captopril وLisinopril) هي أدوية أولية (Prodrugs) تُحسن التوافر الحيوي الفموي وتتحول داخل الجسم إلى الشكل الفعال (مثل تحول Enalapril إلى Enalaprilat)

  • يتضمن أيض الكابتوبريل أكسدة هوائية أو باليود لتكوين ثنائي الكبريتيد (Disulfide)، وتترافق مع آثار جانبية خاصة بسبب مجموعة الثيول (طفح جلدي، طعم معدني)

• مناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين II (ARBs / Sartans):

  • تطوير عقار Losartan عبر التصميم الدوائي بمساعدة الحاسوب (CADD) انطلاقاً من مركبات ذات ألفة ضعيفة

  • الخصائص الهيكلية: تحتوي على نظام Biphenyltetrazole أو Biphenylcarboxylic acid كبدائل حيوية (Bio-isosteres)، مرتبطة بحلقة إيميدازول أو بنزإيميدازول

  • الأيض النشط للوسارتان عبر أكسدة مجموعة الكحول بواسطة CYP2C9 لإنتاج مستقلب حمضي فعال

• العلاجات المتقدمة (ARNIs ومثبطات الرينين):

  • مستحضر Entresto (ARNI): مركب ثنائي بنسبة 1:1 يجمع بين Sacubitril (دواء أولي مثبط لإنزيم النيبريليسين) وValsartan، ويُستخدم لعلاج هبوط القلب المزمن

  • Aliskiren: مثبط مباشر للرينين يعمل كمشابه للحالة الانتقالية (Transition state analogue) تم تصميمه عبر النمذجة التماثلية

الخلاصة والنتائج الرئيسية

• يساهم استهداف مسار RAAS بفاعلية في إدارة ارتفاع ضغط الدم وقصور القلب عبر منع الانقباض الوعائي واحتباس السوائل

• تؤكد دراسات علاقة التركيب بالفعالية أن المجموعات المخلبة للزنك والتوجيه الفراغي (S-configuration) هما أساس فعالية وقوة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

• تنجح تصميمات الأدوية الأولية (Prodrugs) في تحسين الخصائص الحركية الدوائية والامتصاص الفموي لمشتقات الإنالابريل واللوسارتان

• توفر مناهضات مستقبلات ARBs انتقالية عالية لمستقبلات AT1 دون التسبب في السعال الجاف المصاحب لمثبطات ACE لعدم تأثيرها على مستويات البرادايسين

• تمثل العلاجات المبتكرة متعددة الأهداف، مثل توليفات الـ ARNI، استراتيجيات متقدمة ومحورية في تصميم أدوية القلب الحديثة.